Oscar winnaars Joel en Ethan Coen keren terug naar hun comedyroots met de regie van dit originele, duistere en grappige verhaal over een eenvoudige man die verwoede pogingen doet om serieus genomen te worden. Professor Fysica Larry Gopnik (Michael Stuhlbarg) aanschouwt zijn bestaan met lede ogen: zijn vrouw laat hem zitten voor zijn beste vriend, zijn werkloze broer hangt de godganse dag op zijn bank, iemand heeft het op zijn carrière gemunt, zijn kinderen vormen een mysterie en zijn buurvrouw tergt hem door naakt te zonnebaden. In een poging om zijn leven weer zin te geven, gaat Larry te rade bij drie verschillende rabbijnen. Op hun advies onderneemt hij een zoektocht waarbij geloof, familie, misdadig gedrag en sterfelijkheid de revue passeren.