Vada Sultenfuss verloor in My Girl 1 haar beste vriend. In MY GIRL 2 ontmoet ze een nieuwe vriend en gaat samen met hem op zoek naar haar moeder. Het is 1974. Vada is 13 jaar oud en woont met haar vader (Dan Aykroyd) en haar inmiddels zwangere stiefmoeder (Jamie Lee Curtis) in Pennsylvanië. Op school krijgen ze de opdracht om alles uit te zoeken over een onbekend iemand. Vada kiest als onderwerp haar overleden moeder, mede omdat haar vader weinig over haar kan vertellen. Het onderzoek leidt Vada naar Los Angeles, waar ze bij de familie van oom Phil logeert. Samen met zijn zoon Nick, gaat Vada op zoek naar haar mysterieuze moeder... en ze ontdekt meer dan ze ooit had durven hopen.