Doug (Jack Black) en Griff (Paul Rudd), vrienden voor het leven, besluiten hun droom na te jagen: het opnieuw maken van hun favoriete cultklassieker, Anaconda, in de Amazone. Maar de situatie wordt bloedserieus wanneer een echte gigantische anaconda opduikt, waardoor hun chaotische filmset levensgevaarlijk wordt. De film die ze willen maken? Die kan hen fataal worden...